系统性硬化病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：硬皮病(scleroderma，Scl)是一种皮肤和内脏器官的结缔组织发生纤维化、硬化，最后萎缩的自身免疫性结缔组织病。该病分为局限性和系统性两大类。前者是以皮肤硬化为惟一或主要表现，又称为硬斑病(morphea)；后者又称系统性硬化病(systemic sclerosis)是一个多系统疾病，同时发生血管异常、结缔组织硬化和萎缩及自身免疫异常。临床表现为皮肤发硬、紧绷，其内脏累及程度和范围决定该病的预后。系统性硬化病又分为3个亚型：弥漫型皮肤系统性硬化病、局限型皮肤系统性硬化病和无硬皮型系统性硬化病。由于多数患者并不是进行性的，因此过去所谓的进行性系统性硬化病这一病名已废用。如同时发生钙质沉着、雷诺现象、食管受累、指(趾)硬化症和毛细血管扩张等症状，称为CREST综合征。      系统性硬化病的发病无地区和人种差异。我国发病率仅次于类风湿性关节炎和红斑狼疮而居第3位。发病年龄大多在30ｖ50岁之间，女性比男性多3ｖ4倍。该病的病因和发病机制不明，多数同遗传、自身免疫、血管病变及结缔组织代谢异常等因素有关，也可能同内分泌障碍、接种因素、外伤及感染等因素有关。     硬皮病的皮肤发生硬、厚、萎缩的改变。病因不同，命名也不同。因免疫性异常引起的硬皮病，称为系统性硬化(systemic sclerosis，SSc)，因某些化学物质、药物、代谢异常、环境因素、职业等原因引起的皮肤纤维化，则称为硬皮病样疾病(或综合征)。其尚未有统一的分类，一般依其病因及临床表现进行分类，见表1。     表1中5类，一般而言，前两者为硬皮病，后三者为相关疾病。由于系统性硬化最为常见且对人体危害较大，本文只论述系统性硬化。     系统性硬化是指结缔组织增生不仅造成皮肤真皮层增生导致皮肤肿胀变厚变硬，而且由于内脏的弥漫性结缔组织异常增生累及血管、肺、消化道、肾、心等，而出现内脏受损的症状。系统性硬化又分为两型：弥漫皮肤型、局限皮肤型。SSc是一个发病率不太高的结缔组织病。女性患者数倍于男性，美国的资料报道年发病率为2ｖ14/100万人口，而患病率为4ｖ290/100万人口，并有逐年增高之势。北京协和医院报道发病年龄以35ｖ45岁最多见(占40%)，20以下及60岁以上者发病极少，儿童中发病更少。本病的存活率与皮肤受损范围有关，局限皮肤型的10年以上存活率为50%，而弥漫皮肤型仅15%。     中医无此病名，根据其临床症状及病情过程，属—痹病―中—皮痹―范畴，如累及器官、内脏，则属—心痹―、—肾痹―、—肺痹―等脏腑痹的范畴。
    硬皮病(scleroderma)是以皮肤和各系统胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病，可分为局限性和系统性两型。
    系统性硬化病(systemic sclerosis，SSc)，曾称硬皮病、进行性系统性硬化，是一种原因不明，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，也可影响内脏(心、肺和消化道等器官) 的全身性疾病。

    硬皮病是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织的纤维化或硬化，最后发生萎缩为特点的疾病。硬皮病可分为局限性硬皮病(localized scleroderma)和系统性硬皮病(systemicscleroderma)。
    局限性硬皮病
    局限性硬皮病病变仅发生于皮肤或皮下组织，无系统受累。儿童和成人均可罹患，好发于头皮、前额、腰腹部和四肢。
    系统性硬皮病
    硬皮病是一种以皮肤各系统胶原纤维硬化为特征的结缔组织疾病。累及内脏器官的系统性硬皮病又称系统性硬化症(systemic sclerosis)。本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第二位。患者以女性较多，女性与男性之比约为3：1。发病年龄以20～50岁多见。

1 临床表现展开

临床表现：
1.皮肤表现早期手、指皮肤病变由肢体远端起始向近端进展。皮肤逐渐变硬、增厚，最后紧贴于皮肤病变可分为皮肤变厚、绷紧、皱纹消失，呈非凹陷性或可凹陷性皮肤病变患者早期皮肤增厚变硬，发生纤维化，手指、手背发亮绷紧，早期皮肤可发红，表面有蜡样光泽，不出汗，皮肤不易捏起。面部皮肤受累时可出现面部绷紧，表情固定，唇变薄，口周出现放射性沟纹，皮肤可发生色素沉着和色素减退，皮肤改变可局限于手指、足趾、手、足和面部，可向前臂扩展，亦可从胸背部开始，向周围扩展，累及上臂、肩、腹和腿。通常在发病3年内皮损范围和严重程度达高峰(图6)。
(3)萎缩期(atrophic phase)：皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，有时皮肤光滑而细薄，紧贴于骨骼，指端及皮肤损害及过程，除Sine皮肤表现外，其他各型均可出现，这三期之间并没有明显界限，而是渐进的皮肤病变过程。
皮肤受累的测量方法：
对受累皮肤的范围和程度进行定期检测，将有助于确定疾病的分期和判断皮肤病变的进程。改良的Rodnan皮肤厚度积分法是一种简化半定量皮肤评分法。具体方法是：检查者分别捏起以下17个部位的皮肤：面部、前胸、腹部，左、右上臂、左、右前臂、左、右手、左、右手指、左、右大腿、左、右小腿、左、右足。对每一个部位按评分标准进行评分：皮肤厚度正常为0分；皮肤轻度增厚为1分；皮肤明显增厚为2分；皮肤极度增厚为3分。然后再将这17个部位的积分累加。此法比较准确可靠，可用于临床估测病情及进行观察研究。
2.雷诺现象
(1)皮肤毛细血管前动脉和动静脉分流的关闭引起皮肤苍白、继而皮肤转为潮红，伴麻木、烧灼、刺痛感，通常需10～15min，指(趾)变为正常颜色或呈斑状。
(2)原发性雷诺现象(primary Raynauds phenomenon)：雷诺现象分为两类：原发性(特发性)雷诺现象，也叫皮肤血流的反应过度。同样在环境转暖时，解除血管收缩，恢复局部血流的反应亦延迟(图10，11)。
3.皮肤增厚变硬限制硬化，肌肉病变。此时，食物经口进入食道将有营养不良。吞咽困难常表现为患者吞咽固体食物后感觉食物在食管某一部位有粘住感，饮水后方可缓解。病人食管蠕动减弱可出现饱
1．局限性皮肤皮肤变薄、硬，触之有皮革样感。有时留有轻度色素沉着。自觉症状轻微，偶有轻度痒感、痛感。
2．系统性皮肤和内脏器官。皮损特点与局限性皮肤钙质沉着、雷诺现象、食管受累、指(趾)硬化和毛细血管扩张症状，称为CREST综合征。神经系统受累多见于局限型，包括三叉神经痛、腕管综合征、周围神经病、自主神经病等。本病与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相关密切。约半数出现抗甲状腺抗体，可伴甲状腺功能低下。

2 病因和发病机制展开

【发病基础】
    受累组织广泛的血管病变、胶原增殖、纤维化，是本病的病理特点。
    ① 血管病变主要见于小动脉、微细动脉和毛细血管。由于血管壁内皮细胞和成纤维细胞增生，以致血管腔狭窄，血流淤滞，至晚期指(趾) 血管数量明显减少。如皮肤早期可见皮肤紧密粘连，表皮变薄，附件萎缩，小动脉玻璃样化。食管、肺可见类似变化。
    ③ 心脏可见心肌纤维变性和间质纤维化，血管周围尤为明显。纤维化累及传导系统可引起房室传导障碍和心律失常。可见冠状动脉小血管壁增厚和心包纤维素样渗出。
    ④ 伴关节炎者滑膜改变同早期类风湿关节炎滑膜病变，有厚层纤维素覆盖为其特点。
【病原和发病机制】

发病机制：关于发病机制有四种假说：微血管假说、免疫假说、胶原假说，后病毒病因假说。这几种学说可能结合在一起，通过免疫细胞、血小板、内皮细胞及成纤维细胞产生的细胞因子、生长因子及其他介质组成的网络系统共同发挥作用。

1.微循环假说本假说认为继发于微血管病变，原发性内皮损伤导致血管痉挛，损伤部位血小板黏附、聚集、活化，发生血管内凝血，内膜细胞增殖，富含黏多糖的物质沉积，导致血管狭窄，局部组织缺血，毛细血管渗透性改变，并通过对邻近间质成纤维细胞的免疫介导，增加胶原沉积，导致组织纤维化。多种血管加压物质被认为是血管不稳定性的介质，包括5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺、肾素、血栓素A ₂(TXA ₂)、前列腺素等。近来认识到局部血管活性物质如内皮源性舒张因子(EDRF)和内皮素在PSS发病机制中的作用。已证明PSS患者的血清内皮素浓度较对照组大约高3倍，受到寒冷刺激后会迅速升高，同时观察到内皮素能促使成纤维细胞有丝分裂，刺激胶原合成。转移生长因子?(TGF-?)也可能参与了PSS的组织纤维化。

2.免疫假说大量研究表明，免疫反应可能是PSS 血管损伤和组织纤维化的起因。临床上PSS可出现自身免疫性疾病的表现，如多发性肌炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征和原发性胆汁性肝硬化。若将人类口腔癌细胞株IIep-2作为底物，95%ｖ98%的PSS患者可发现ANA阳性。70%ｖ80%的局限型PSS患者有抗着丝点抗体阳性，30%的弥漫型PSS患者和2%伴其他胶原血管病的PSS患者抗Scl-70抗体阳性。

其他抗体包括抗SS-A(Ro)抗体、淋巴细胞毒抗体和?型胶原基膜抗体等。用敏感的细胞分析方法可在55%ｖ72%的PSS患者中检测到循环免疫复合物(CIC)。CIC的出现与内脏受损有关，尤其是与肺受损有关。

50%的PSS患者在硬皮症状出现以前的水肿期可观察到皮肤外周血管的炎症细胞浸润，提示细胞免疫在PSS发病机制中可能发挥作用。这些浸润细胞主要由活化的CD4 细胞所构成，肥大细胞也较多见。推测肥大细胞是内皮损伤和纤维化形成中的重要中介，它主要通过释放组胺刺激成纤维细胞增殖和基质合成。

据报道，PSS患者具有各种不同类型的细胞免疫异常。目前仍未确定这些免疫异常是原发性抑或继发性，以及是否具有特异性。这些免疫异常包括淋巴细胞对植物血凝素和刀豆蛋白的增殖反应受损，CD8 细胞百分率下降，自然杀伤细胞减少，血循环中活化的单核细胞增加。PSS患者未受刺激的外周血单核细胞能产生一种细胞因子，这种细胞因子可促进成纤维细胞生长和胶原合成。PSS患者血清中所含白介素-2(IL-2)的水平较对照组明显增高，其淋巴细胞表达高亲和力的IL-2受体水平更高。

对移植物抗宿主反应的研究，给免疫调控参与PSS发病机制提供了强有力的证据。接受骨髓移植的患者生存1ｖ2年后发生的全身性疾病在临床病理和血清学方面的异常都与PSS非常相似。这些患者可发生类似PSS的皮肤改变，并可伴有雷诺现象、干燥面容、多关节痛，以及CIC、ANA和淋巴细胞毒抗体阳性。另外，PSS 血管损伤的病理特征与同种移植肾排斥反应非常相似。

3.胶原合成假说许多研究证实，将PSS患者的单层成纤维细胞进行培养，能够产生多于对照组2ｖ4倍的胶原蛋白和基质多肽，并且能够连续传代。这些增加的胶原蛋白主要是?型和?型胶原、蛋白多糖、透明质酸和纤维连接素(fibronectin)，这些物质的mRNA表达可能通过旁分泌和自分泌途径产生的细胞因子来调节。TGF-?、血小板源性生长因子(PDGF)、IL-1和肿瘤坏死因子Ω(TNFΩ)均能刺激成纤维细胞生长，调节纤维母细胞的胶原产物。正常的成纤维细胞暴露于PSS患者的血清后，与正常对照组相比，能产生更多的胶原蛋白。这些发现支持PSS患者的炎症细胞和血小板产生的细胞因子，能诱导成纤维细胞生长和胶原蛋白合成的假说。同时提示PSS患者成纤维细胞的结缔组织合成能力增强不是原发的，可能是上述细胞因子和其他炎症介质相互作用的结果。

4.后病毒病因假说最近有证据表明，抗同分异构酶抗体能识别与后病毒蛋白同源的某种氨基酸序列。因此提出后病毒病因假说。这一发现可解释在PSS患者家族成员中观察到自身免疫性疾病的高发现象。自身抗原和后病毒蛋白之间的交叉反应为细胞免疫提供了基础，这种细胞免疫直接或间接导致内皮细胞损伤、血管痉挛、凝集反应和组织纤维化。

5.肾损害发病机制 PSS致肾血管损伤的发病机制目前尚不清楚。通过分析目前关于动脉粥样硬化和器官移植中由于严重的内膜增殖而产生的阻塞性血管病的发病机制，本病肾脏硬化症的发病可能涉及到某些免疫紊乱，引起内皮细胞损伤和促有丝分裂原释放，从而导致合成黏多糖和胶原纤维的细胞移行和增殖。肾脏病理学研究提示，这些病变包括增殖阶段和稳定的纤维化阶段。肾血管损伤可以重新修复，这可解释有些PSS患者肾功能衰竭数月以后可停透析治疗，其肾功能可得到自发改善的原因。

目前已清楚，PSS患者的弓形和小叶间动脉损害并不仅仅由于动脉血压升高所致。在许多研究中，死于肾功能衰竭的PSS患者肾脏发生了组织病理学改变，但并未发现血压升高。大量证据表明，肾循环异常伴肾素-血管紧张素系统的活化在肾脏硬化的发病机制中发挥着重要作用：

(1)PSS 高血压患者的肾活检或肾切除标本中经常发现肾血管损伤。

(2)伴良性或恶性高血压的PSS患者常有肾皮质血流异常和肾动脉造影的异常。

(3)许多PSS患者在恶性高血压发生之前常先有血压增高。已证实这些患者肾素-血管紧张素系统被激活，且几乎所有PSS肾脏危象患者均可出现这种激活。

(4)有些伴顽固性高血压和肾素活性增高的PSS患者，双侧肾切除可使其血压恢复正常，少数患者其他症状也得到改善。

(5)抑制肾素释放和血管紧张素产生的药物能改善PSS患者的高血压症状，并使少尿症的发生减少。

PSS伴恶性高血压和肾功能衰竭的一个不常见特征是其发病突然且迅速进展为少尿症。病理学上表现为双侧肾皮质斑片状坏死。可以假设，肾皮质血管阻塞性内膜损伤与功能性血管收缩相结合(部分是肾素-血管紧张素系统活化的结果)，导致这种结果。部分堵塞的肾弓形和小叶间动脉因功能性血管痉挛导致完全堵塞，产生缺血性皮质坏死区。这些发现与临床中所观察到的恶性高血压及肾功能衰竭最常见于秋冬季(雷诺现象最常见季节)，以及常见于充血性心力衰竭、心包积液、外伤、贫血、脱水等能引起肾素-血管紧张素系统活化和肾血管收缩的疾病之后一致。PSS蛋白尿的发生机制还不清楚，急性期患者可发生严重的肾小球结构改变，导致肾小球毛细血管通透性增加而滤过蛋白质，但尚不清楚血流动力学改变发展到什么程度才能导致蛋白质漏出，实验研究表明血管紧张素?能诱发蛋白尿。

Reilly等用气相色谱-质谱仪技术检测了10位PSS患者尿中TXA ₂和前列环素(PGI)的代谢产物，与健康对照组相比，这些患者血栓烷的主要尿代谢产物血栓烷B ₂的分泌显著增多。用足以使指、趾血管收缩的寒冷刺激时，它的分泌进一步增加。患者尿中6-酮-前列腺素F _2Ω亦增加，采用寒冷刺激后进一步增加。这些资料支持以下假说，即PSS患者体内血小板激活(可能位于受损的内皮表面)，寒冷刺激产生的血管收缩物质进一步促进PSS患者体内血小板活化。

有报道显示PSS患者血浆内皮素水平增加，受到寒冷刺激后进一步增加。内皮素对PSS患者血管收缩和纤维化等具体作用机制仍在进一步研究。Furchgott的研究指出，在各种刺激下，内皮细胞释放出一种扩血管物质，使血管平滑肌舒张。已确定这种物质的化学成分是一氧化氮(即EDRF)，它可通过对抗周围血管收缩因子的作用维持血管张力。当血管内皮细胞受到损伤或内膜增厚时，就像在动脉粥样硬化中所观察到的那样，由刺激反应诱导EDRF释放所产生的血管扩张作用减弱。另外，EDRF活性的缺乏可能导致PSS患者已有内皮细胞损伤和增殖性内膜损害的血管发生异常收缩反应。

尚不清楚。目前认为是由于免疫系统功能失调，激活、分泌多种自身抗体、细胞因子等引起血管内皮细胞损伤和活化，进而刺激成纤维细胞合成胶原的功能异常，导致血管壁和组织的纤维化。

【病因】

病因：硬皮病的确切病因尚不清楚。有些文献报道遗传因素和环境因素与本病发病有关，但都没有在机制上予以阐明。

1.遗传因素家族调查发现少数硬皮病病例有患本病的家族史,有的病人亲属患其他结缔组织病或血中出现其他自身抗体，说明发病可能有遗传背景。免疫遗传学研究尚未明确提示主要组织相容性复合体(MHC)与硬皮病易感性之间的相关关系。研究结论尚有争议。英国的一项研究认为硬皮病与HLA-A1、B8、DR3、DR5和DRW52有关，但美国的研究认为与DR5无关，日本报道与HLA-BW52、DR2和DR4有关。

有学者提出，C4A等位基因和HLA-DQA2为疾病的易感性标志，而且发现特异性自身抗体的出现与某些MHC?类等位基因位点有关。抗着丝点抗体与HLA-DQB1*05等位基因有关，而与DQB1*0301和DQBl*0401或*0402关系不大。抗拓扑异构酶I抗体在白种人(高加索人)与HLA-DQB1*0301有关，而与DQB1*0302和DQB1*06关系次之，在日本人则与HLA-DQB1*0601和*0301关系密切。所有这些与抗拓扑异构酶I抗体相关的等位基因在第30位均含1个色氨酸残基。针对纤维粘连蛋白(fibroneetin)的抗体与DRBl*1302、DQB1*0604、*0301、*0302和*0602相关联，且见于弥漫型皮肤病变性硬皮病、有肺纤维化和心、肾受累的病人。

硬皮病在育龄女性发病率高，女性激素在疾病发生中的作用还不清楚。

2.环境因素几种环境因素与硬皮病的发生有关。职业调查发现接触粉尘较多的煤矿或金矿工人和接触聚氯乙烯的化工工人可发生类似本病的疾患，出现雷诺现象、肢端骨质溶解、硬皮病样皮肤损害，以及硬皮病病人所具有的甲皱毛细血管异常。这些工人还可出现肝纤维化和血管肉瘤。1981年在西班牙，2000多人由于摄入了掺假的食用油(菜油)而出现了一种多系统疾病。开始先表现为间质性肺炎、嗜酸性粒细胞增高、关节痛、关节炎和肌炎，接着出现关节挛缩、皮肤增厚、雷诺现象、肺动脉高压、舍格伦综合征和指端骨质吸收等。在日本有关于行硅胶乳房隆起术后发生本病的报道，在植入的硅胶周围可发生局部纤维化。

与硬皮病发病有关的物质已被逐渐认识。某些化学物如氯乙烯、苯、甲苯、环氧树脂、三氯乙烯、聚氯乙烯、二氧化硅、六氯已烷、芳香烃等，还有某些药物如抗癌药博来霉素(Bleomycin)、非麻醉性镇痛药喷他佐辛(Pentazocine)、含L-色氨酸的药物、西班牙毒油等均与硬皮病的发病有关。

在这些化学物中与硬皮病最相关的是有机溶剂。这些溶剂可诱导血管内皮损伤和血小板活化。这些损伤形式是否由免疫系统介导还不清楚。

药物中的博来霉素，当用来治疗睾丸癌时(特别是当与顺铂联合用药时)可引起雷诺现象、肺纤维化和与特发性硬皮病组织学改变相似的皮肤损害。雷诺现象的发生说明此药可能具有损伤内皮细胞的作用并引起皮肤硬化。

这些环境因素的发现对预防本病有一定的参考价值，但通过它们来揭示病因尚需进行深入的研究。

一般认为与遗传易感性和环境因素有关。
1．遗传与遗传的关系尚不肯定。有研究显示与HLA-
Ⅱ类基因相关，如HLA-DR1、DR2、DR3、DR5、DR8和DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是HLA-DR1相关性明显。
2．环境因素目前已经明确，一些化学物质如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂、L色氨酸、博来霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮样皮肤改变与内脏纤维化。该病在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高，这些都提示SSc的病因中，环境因素占有很重要地位。
3．性别本病育龄妇女发病率明显高于男性，故雌激素与本病发病可能有关。
4．免疫异常 SSc存在广泛的免疫异常。移植物抗宿主病可诱发硬皮样改变，提示与免疫异常有关。近年的研究发现，提示病毒抗原与自身抗原的交叉反应促使本病的发生，因此可能与感染有关。
可见，本病可能是在遗传基础上反复慢性感染导致自身免疫性疾病，最后引起的结缔组织代谢及血管异常。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

实验室检查：
1.一般检查部分病人可有贫血、血红蛋白降低。贫血最常见的原因是与慢性炎症有关的增生低下性贫血，亦可因胃肠道受累导致铁、叶酸或维生素B₁₂吸收障碍而继发缺铁性贫血或巨幼红细胞性贫血。微血管病性溶血性贫血常与肾脏受累有关，由存在于肾小动脉内的纤维蛋白(fibrin)所引起。病人可有血嗜酸性粒细胞增多，血小板升高。有肾脏受累时出现蛋白尿、血尿、白细胞尿和各种管型、血肌酐、尿素氮升高，肌酐清除率下降。尿17羟、17酮皮质醇测定值偏低。
病人可有血沉增快，但C-反应蛋白一般正常。血清白蛋白降低、球蛋白增高，可有多克隆恩γ球蛋白血症，IgG、IgA、IgM升高，冷球蛋白升高。血中纤维蛋白原含量增高。病人受累或未受累的皮肤感觉时值测定均较正常明显延长，可达正常的5ｖ12倍。
2.免疫学检查以人类喉癌细胞(Hep-2)作底物来检测抗核抗体，约95%的病人可为阳性。荧光核型可为斑点型、核仁型和抗着丝点型(anticentromere)。其中斑点型和核仁型对硬皮病，特别是弥漫型硬皮病的诊断较有意义。皮肤毛细血管扩张和皮下钙质沉积，比该抗体阴性者出现肺部疾患少，且它的滴度不随时间和病程而变化，对CREST综合征的早期诊断和硬皮病的分类均有帮助。
对硬皮病诊断有高度特异性的抗核抗体是抗拓扑异构酶?抗体，最初叫做Scl-70抗体(70kD)，识别核酶DNA拓扑异构酶?。出现于20%ｖ40%的弥漫型硬皮病病人，被称作硬皮病的标记抗体，该抗体与弥漫性皮肤受累、肺间质性病变和其他内脏器官受累有关。很少见于其他疾病，亦不与皮肤毛细血管镜检查及血液流变学检查在系统性硬化病患者甲根皱襞处，显示多数毛细血管袢模糊，血管袢数显著减少，而异常血管袢增多，伴有水肿和渗出，血管支明显扩张和弯曲，血流迟缓，有的伴有出血点。有报道认为系统性硬化病的甲皱微循环变化与内脏器官受累的严重程度相一致，因此可以间接反映内脏器官受累情况。
系统性硬化病患者有血液流变学检测异常，表现为全血比黏度、血浆比粘度及全血还原粘度增高，红细胞电泳时间延长。
血流图检查显示，肢端血流速度减慢，血流量减少，血管弹性差。
血沉正常或轻度升高，半数病例有免疫球蛋白增高和RF阳性，70％ANA阳性。皮肤活检可见胶原纤维膨胀及纤维化。

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.肾活检肾活检是评价PSS患者肾损害的重要途径。组织学上将肾损害分为急性和慢性两种形式，为评价肾损害的严重性和分型提供了帮助。急性病变(动脉黏液样水肿、小动脉纤维素样坏死、肾小球毛细血管内血栓以及肾梗死)总是见于急性少尿型肾衰，多数提示病情严重。慢性非活动性病变(动脉内膜硬化、肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化)提示患者为急性肾衰后遗的肾功能损害。轻到中度的慢性病变通常见于病程长、慢性经过或以肾功能不全和轻度蛋白尿伴或不伴轻度水肿样，该类型主要影响较大的动脉。另一种为纤维素样坏死，主要影响小动脉。这些病变可能是局灶性的，也可能是全身性的。

①急性期：黏液水肿性内膜增殖首先出现在小叶间动脉，少数出现于小弓形动脉，大弓形动脉和叶间动脉常不被累及。血管受累的典型病变为同心圆状黏液水肿性内膜增生，细胞相对少见，管腔变狭窄。内皮细胞水肿，局部脱落，内膜基质松散，苏木精-嗜伊红染色基质呈轻度嗜碱性或透明，三色染色黏液样基质呈透明或淡蓝色。基质中存在少量拉长的肌内膜细胞，这些细胞呈螺旋式同心圆状排列，即所谓—洋葱皮―样结构。有些动脉黏液样基质内含有水肿性内膜增生。增生的纤维弹性组织在三色染色下呈深蓝色，说明存在丰富的基质。血管中层一般正常或轻度硬化，具有正常厚度，无急性动脉损伤时所见的扩展现象。外膜改变不明显。超微结构检查可见慢性动脉损害表现为内膜增厚，增厚的内膜由致密的同心圆状的肌内膜细胞层组成，肌内膜细胞被内膜基质构成的致密带、增厚的弹性组织膜以及胶原蛋白束所分隔。血管中层可见轻度增厚的环绕肌纤维的基底膜套。
外径50ｖ15δm的小动脉较少出现黏液样内膜增生。PSS小动脉主要表现为纤维素样坏死，既内皮细胞和中层肌纤维肿胀、坏死，强嗜酸性纤维素样物质占据血管腔和内膜，受累血管严重狭窄或堵塞；偶见少量多形核白细胞、水肿和淋巴细胞浸润，集合管内可见红细胞、白细胞和脱落的小管上皮细胞。在慢性损害部位，可见轻到重度的小管萎缩、少量淋巴细胞浸润和间质纤维化。
PSS患者肾小球和血管免疫荧光检查呈多种多样的改变。与组织学改变相似，血管损伤的免疫荧光染色通常是局灶性的。急性损伤时，内膜可见IgM、C₃和纤维蛋白原强阳性，也可见IgG、IgA、C_1q和C₄沉积。慢性血管损伤，可见少量IgM和C₃沉积，但无纤维蛋白原沉积。肾小球和肾小管的病变与动脉一样，染色最深、最普遍的是IgM和C₃。少数情况下可见IgG、IgA、C_1q和C₄沉积。
4.X线检查系统型患者往往显示牙周膜增宽；食管、胃肠道蠕动消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变；指端骨质吸收；两肺纹理增粗，或见囊状改变；软组织内有钙盐沉积阴影等。

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：

1.致残分析

(1) 硬皮病的病变，可发生于所有在结构和功能上与结缔组织有关的并具有血管网的脏器和器官，目前无特效的方法阻止病变发展。

(2)如皮肤硬变面积大，分布广泛，皮损下的肌肉甚至骨骼肌均可发生病变，影响关节活动度，关节可挛缩畸形。

2.人群预防高危人群是指接触煤矿、金属矿、硅矿、化工等工作人员的人群，应加强这类人员的防护意识，做好劳动保护，定期查体。

3.个人预防

(1)一级预防：现在多数人认为本病很可能是有遗传因素，再加持久的慢性感染而造成的一种自身免疫病。部分病例常与系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、类风湿关节炎、舍格伦综合征等相重叠，因而有上述危险因素更应注意预防。

①去除感染病灶，注意卫生，加强身体锻炼，提高自身免疫功能。

②生活规律，劳逸结合，心情舒畅，避免强烈精神刺激。

③加强营养，禁食生冷，注意温补。

(2)二级预防：

①早期诊断：可根据典型的皮肤硬化及系统性损害作出诊断。

②早期治疗：可用糖皮质激素或其混悬液等作皮损内注射。坚持体疗和物理治疗，如音频、蜡疗等，以改善肢体挛缩，增加肢体功能，或长期口服维生素E。

(3)三级预防：

①进行性系统性硬皮病进展缓慢，有些有自行缓解倾向，不要轻易停止或放弃治疗。

②注意锻炼身体，合理的生活规律，避免情绪刺激及变化。

③目前无特效药物治疗本病，在整个病程中，应积极配合中医药疗法，对该病的控制很重要。

④有雷诺现象患者，应注意保温，避免冷刺激。

⑤禁止吸烟。

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.西医治疗 SSc的治疗一直是一个棘手的问题，因为其病谱广，临床表现和严重程度及病程各异，评价治疗手段对疾病的影响较困难，最近将病变量化后才找到客观的评价方法，这些指标包括测量— 皮肤的厚度―、—肺功能―、—心脏收缩功能―和—肾功能―。

(1)治疗原则：

①早期诊断、早期治疗，有利于防止疾病进展，原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节，但无特效药物。

②对硬皮病的治疗主要针对血管异常、免疫异常和纤维化病变三个方面来进行。

(2)对血管病变的治疗：由于雷诺现象常常是硬皮病的先兆表现，因此应首先治疗血管异常。对雷诺现象的治疗要达到控制或减少因寒冷和情绪波动引起的血管痉挛发作，并预防指端缺血性溃疡的发生。

①一般治疗：病人勿吸烟，以免引起血管痉挛。避免使用能加重病情的药物，如?-受体阻滞药。用棉手套和厚袜使手足保暖，多穿衣以防因躯干受寒冷刺激而引起的反射性效应。进行上臂的旋转运动以增进血液循环。

②针对血管及改善微循环的药物：改变血小板功能的阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)收效甚微。酮色林(Ketanserin)是一种组胺拮抗药，能减少雷诺现象发作的频率并减轻其严重程度，能改善指端溃疡的预后，但该药对皮肤增厚或内脏器官损伤的改善无效。伊洛前列素(Iloprost)是一种前列环素类似物，是一种治疗雷诺现象和指端溃疡的新药。钙通道阻滞药尼群地平是有效的血管扩张药。血管紧张素转换酶抑制药如卡托普利( 巯甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血压及早期肾功能不全。改善微循环的药物还有丹参及右旋糖酐40 (低分子右旋糖酐注射液)对皮肤硬化、关节僵硬及疼痛有一定的作用。

A. 秋水仙碱，它能通过成纤维细胞来影响前胶原的输送和分泌，但临床上无明显的疗效。一种肥大细胞稳定剂-酮替酸能阻止硬皮鼠的皮肤硬化，但在SSc病人中的双盲试验未能显示任何疗效。

B.其他改善微循环药物：如尿激酶静脉滴注，妥拉唑啉口服，甲基多巴口服，曲克芦丁(维脑路通)等均有一定疗效。

C.中药制剂：如丹参注射液250ml含丹参16g，1次/d，静脉滴注，每15天1个疗程，连续或间歇使用2ｖ3个疗程。同时还可配合口服脉管炎片(原名复春片)，主要成分为乳香、没药和郁金等，每次2.4克，3次/d，口服，当病人处于月经期时，可暂停服用，以免引起月经量过多，月经过后再继续服用。

应用前列地尔( 前列腺素E ₁)、丹参注射液及脉管炎片3种药物联合治疗，15天1个疗程，间隔2ｖ3天再行第2个疗程，共用2ｖ3个疗程，发现联合用药具有协同作用，可使皮肤硬化范围减小，皮肤弹性和紧张度有所恢复，皮肤可变软，捏起有皱纹、张口及吞咽困难、雷诺现象、指趾溃疡、关节和脏器受累症状均有明显改善，其疗效优于单用其中一种药者。

D.外科治疗：手指交感神经切除术(digital sympathectomy)用于治疗只有1或2个手指缺血者。腰交感神经切除用于治疗下肢严重的雷诺现象，颈交感神经切除用于治疗上肢雷诺现象，但有报道，这类手术维持作用时间短，易复发，现在很少采用。

(3)免疫调节治疗：

①糖皮质激素及免疫抑制药：虽然糖皮质激素不能控制疾病的进展，但对关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害、肺间质病变炎症期均有一定疗效。联合免疫抑制药治疗，可提高疗效，减少糖皮质激素的用量。泼尼松30ｖ40mg/d，1个月后减量，以10ｖ15mg/d维持时随临床症状的改善减量。对处于皮肤水肿期的病人应用泼尼松每天20ｖ30mg，可使水肿减轻。但糖皮质激素不能长期使用，因为它不能阻止本病的进展，而且大剂量可促进急性肾功能衰竭的发生，诱发肾脏危象。适用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。

双盲对照治疗试验发现苯丁酸氮疥(瘤可宁)和氟尿嘧啶对SSc无效。甲氨蝶呤和环孢素A(CsA)在少数人试用中有一定疗效，但CsA的肾毒性限制了它的应用。

②免疫抑制药：激活的免疫系统在系统性硬化病病人的血管损伤及纤维化病变中均起重要的刺激作用，而且其最大的损伤效应可能发生在疾病的早期。因此，有人认为对已有显著的细胞免疫和体液免疫异常的病人，应使用免疫抑制药，如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氟尿嘧啶(5- 氟尿嘧啶)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、环孢霉素A(Cyclosporin A)、硫鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤)等，但它们的确切远期疗效尚有待临床进一步验证。有报道环磷酰胺与糖皮质激素或血浆置换法(Plasmapheresis)联合应用可改善呼吸困难，提高疗效，减少糖皮质激素剂量。有人认为环孢霉素A对硬皮病的治疗有帮助，但由于其肾毒性作用使其应用受到一定限制。

(4)抗纤维化治疗(结缔组织形成抑制药)：纤维化一旦出现，难以治疗。因为目前还没有安全有效的方法既能除去过度生长的不可溶性的交联的胶原纤维，又不损伤器官或组织的结构支架。有人主张尽可能在疾病早期采用抗纤维化治疗，但这类药物起效缓慢，一般主张与免疫抑制药联合应用，以增进疗效。对于局限性硬皮病，如不出现内脏损害，可不用抗纤维化治疗，常用的结缔组织形成抑制药有：

    青霉胺是一种免疫调节药，由于它能干预胶原的交联，因而广泛地用于治疗S
    1．治疗原则避免诱发或加重的因素，改善微循环，抑制纤维合成药物与免疫抑制药物治疗，以及对症与支持治疗。
2．一般治疗去除感染病灶，注意保暖，避免物理和精神刺激，加强营养。
3．改善微循环可用丹参、川芎嗪注射剂静脉滴注，或口服硝苯地平等血管扩张剂。
4．抑制纤维合成可用青霉胺，秋水仙碱或积雪甙口服。这些药物的应用原则为剂量逐渐增加，并监测骨髓造血功能、肝肾功能等。
5．皮质类固醇对于局限性硬皮病，可用皮质类固醇局部外用或注射，而对于系统性硬皮病，疾病早期可口服中、小剂量皮质类固醇。
6．免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素A等。这些药物与皮质类固醇合用，可减少皮质类固醇的用量和提高疗效。
7．其他治疗包括维生素E、物理疗法、中药、针灸等。
    目前尚缺乏有效的根治或缓解病情进展的药物。因不同患者的病情表现有差异，应注意治疗的个体化并予对症治疗。
1．雷诺现象的治疗劝患者勿吸烟，手足避冷保暖。
2．糖皮质激素可减轻早期或急性期皮肤水肿，但不能阻止皮肤的纤维化。总的说来糖皮质激素对本症效果不显著，通常对炎性肌病、间质性肺部疾患的炎症期有一定疗效；对晚期特别有氮质血症患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。
3．免疫抑制剂疗效不肯定。常用的有环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，有报道对皮肤关节和肾脏病变有一定疗效，与糖皮质激素合并应用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量。体外实验表明 γ-干扰素可减少胶原合成，开放试验显示肌注 γ-干扰素可减少SSc 皮肤的硬度。
4．传统的抗纤维化治疗有D- 青霉胺。在原胶原转变成胶原的过程中，需要单胺氧化酶(MAO)参与聚合和交叉联结。青霉胺能将MAO中的铜离子络合，从而抑制新胶原成熟，并能激活胶原酶，使已形成的胶原纤维降解。早期使用可能减轻硬皮、减少肾受累和肺间质纤维化。开始250mg／d，以后慢慢增加到75O～1250mg／d，至少服6个月，病情稳定后减量维持，至少10年。常见的不良反应有发热、厌食、恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、皮疹、白细胞和血小板减少、蛋白尿和血尿等。
目前对其疗效还有质疑。其他如秋水仙碱(每周1Omg)、α 干扰素等为试验性治疗。
5．肺间质纤维化早期可用糖皮质激素以抑制局部免疫反应，也可同时静脉用药或口服环磷酰胺，连续2年，可能有助于改善肺功能和肺间质病变；肺动脉高压早期以钙拮抗药如硝苯地平及降压药合用，有助于降低肺动脉压。近年来国外采用口服内皮素受体拮抗剂和抗转移生长因子β1(TGFβ1)治疗SSc所致的肺动脉高压已取得一定疗效。经CD34 ⁺细胞分选的外周造血干细胞移植治疗SSc在国内外均已用于临床。
6．肾危象用血管紧张素转换酶抑制剂治疗可能有效果。可用卡托普利12．5～ 25mg，每8小时1次。必要时加用硝苯地平，也可以再加α受体阻断药如哌唑嗪。肾衰竭可行血液透析或腹膜透析治疗。
7．可用抗酸药以保护食管黏膜。对反流性食管炎要少食多餐，餐后取立位或半卧位。可服用组胺受体阻断剂( 西咪替丁或雷尼替丁等)或质子泵抑制剂( 奥美拉唑等) 降低胃酸。如有吞咽困难，可用多潘立酮等增加胃肠动力的药物。西沙必利5～1Omg，每日3次，能增加胃张力，有利于胃排空。营养不良者应积极补充蛋白质、维生素和微量元素。
8．有肌肉、关节疼痛者可给予非甾体抗炎药。有肌炎者需用糖皮质激素，甚至加用免疫抑制药物。
目前SSc的治疗缺乏根治办法，但早期SSc治疗可缓解、控制疾病的发展。SSc晚期出现肺纤维化，治疗上困难相对较大。其他可根据情况给予相应的治疗。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：

1.腕、踝、肘、膝关节活动时疼痛加重，并可出现较粗糙的摩擦音，这是因腱鞘和邻近组织的纤维化及炎症所致。这种摩擦音多见于弥漫型硬皮病，提示预后不佳。约29%的病人可出现侵蚀性关节病变。

2. 硬皮病患者病程中亦可出现继发于食管病变而导致的吸入性肺炎，由呼吸肌无力而导致的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反应、气胸、肺动脉高压所致右心衰竭等。

3.由肺间质纤维化或肺血管病变引起,如果其下降低于预定值的40%，或有DLCO快速下降和(或)肺容量快速下降则提示预后不良。

4. 心脏病变可表现为心肌炎、心包炎或心内膜炎，各种心脏病的明显临床征象均提示预后不良。

5. 高血压常以舒张压升高为主。高血压的出现常提示预后不良。

6.有时蛋白尿和高血压及氮质血症可合并出现，这类病人预后差。出现肾功能衰竭的病人预后较差。

7. 皮肤毛细血管扩张可出现于手部、甲周、颜面、颈、胸、背部。本征进展缓慢，内脏受累较轻，预后较好。

病人的预后主要取决于内脏器官受累的程度，硬皮病病死率高于一般人群。弥漫型者10年存活率为50%，预后差，而局限型者为70%。前者的主要死因为硬皮病相关的肾、肺和心病变，后者则为肺动脉高压。心肺病变为硬皮病的主要死因。发病年龄较大者预后差。总之，生存率取决于早期诊断及早期积极治疗情况。

病变多变，且不能预料，通常呈缓慢发展。局限型预后一般较好。弥漫型(尤其是年长者) 由于肺、肾、心脏的损害容易导致死亡，故预后较差。Cannon等报道有肾损害者1O年内的病死率为60％，不伴有肾损害者1O年内的病死率仅为10%。CREST综合征患者，可长期局限而不发展，顸后良好。

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

16 相关症状展开

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